探索“异病同治”多学科协作助力免疫介导炎症性疾病诊疗

昨日，2024IMID Summit暨2024免疫介导炎症性疾病多学科高峰论坛在北京、上海、广州三地同步开启。

论坛由中国医药教育协会主办，邀请了皮肤、风湿以及消化三大领域临床及药学等近50名国内外专家，共同探讨免疫介导炎症性疾病在三大领域疾病的现状和未来的治疗趋势。

论坛的举办，将有助于重新对不同的IMID加以认识和分类，在统一疾病认知之下开展多学科合作，实现“异病同治”突破现有困境，探索更有效的诊疗方式，对于我国未来IMID诊断、治疗和管理具有重大的突破意义。

同病异制:JAK通路是IMID的发病关键

资料显示，IMID是以自持性炎症为特征、累及人体多个器官的一系列具有高度异质性的临床疾病的总称，包括炎症性肠病、银屑病(PS)、特应性皮炎(AD)、类风湿关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE)、强直性脊柱炎(AS)等多种疾病。

不同IMID之间既具备相似的炎症背景，也存在特异性的炎症通路，从而在临床症状、累及器官、应答表现等方面也表现各异。因此，既往单纯的以累及器官/组织为界限的疾病分类法已不再适配目前的疾病认知。当前，以驱动炎症的关键细胞因子及其家族为界限，重新对不同的IMID加以认识和分类，并开展多学科合作，已成为今后免疫治疗领域的一大发展趋势。

IMID包含了类风湿关节炎、脊柱关节炎疾病谱、结缔组织病，以皮肤炎症为特征的银屑病与特应性皮炎、炎症性肠病、哮喘、自身免疫神经性疾病例如多发性硬化等等。此外，IMID经常合并各类共患病，包括心血管疾病、代谢与骨骼疾病以及认知功能损害等。

不同IMID之间既具备相似的炎症背景，也存在特异性的炎症通路，即“同病异制”。

虽然目前生物制剂已是针对各类IMID的常规治疗手段，但更为突出的进展则是以JAK抑制剂进入临床为标志，进一步探索小分子靶向药物治疗IMID的潜力。基于JAK作为胞内激酶并能同时调控多种细胞因子/生长因子功能的特性，一系列高选择性JAK抑制剂，尤其是JAK1抑制剂，已获批治疗多种IMID适应症，且仍有多个适应症处于开发阶段。

作为JAK-STAT 信号传导通路的主要发现人之一，南京大学现代生物研究所帅克教授介绍了JAK-STAT信号通路在免疫介导炎症性疾病中的作用，以及针对这一通路的精准药物研发。他指出，JAK和STAT(信号转导和转录激活因子)是参与细胞因子信号转导的关键分子，它们在基因激活和免疫反应中起着重要作用。帅克教授表示，JAK抑制剂作为小分子药物，可以通过抑制JAK激酶来管理免疫介导的炎症，已在类风湿关节炎、特应性皮炎等多种疾病中显示出治疗潜力。

JAK抑制剂可实现“异病同治”

同一种IMID的不同表型，或不同阶段，背后驱动疾病的细胞因子谱都可能不同。研究发现，多种细胞因子、炎症因子、自身抗体、免疫复合物等共同参与了IMID的发生，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素、细胞因子和Janus激酶(JAK)信号通路等。其中，抑制JAK1可以干预到约80%的IMID，因此使用JAK1抑制剂可以在一定意义上实现“异病同治”。

北京大学第一医院张卓莉教授表示，尽管类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等不同类型的风湿性疾病在临床表现上有所差异，但它们都涉及到异常的免疫反应和炎性细胞因子的过度表达。因此，单个药物干预多种疾病成为IMID领域的一大特征。她表示，基于特定JAK成员或下游STAT同步参与多个细胞因子信号传导的特征，靶向小分子药物能够在“精准”的前提下，同时针对多个炎性细胞因子发挥抑制作用。乌帕替尼作为小分子JAK抑制剂，在跨越多个治疗领域、多个适应症人群中展现了可靠的有效性数据和一致的安全性表现，也是目前获批适应症最多的JAK抑制剂，已在多个风湿性疾病中显示出疗效。

“JAK通路在多种炎症性皮肤病的发病机制中起关键作用，是治疗的新靶点。”同济大学附属皮肤医院史玉玲教授指出，免疫介导炎症性皮肤病在IMID中的占比近半，严重影响患者的生活质量。炎症性皮肤病之间存在病理机制的重叠，可能互相转化，因此仅仅靶向1~2个细胞因子的治疗远远不够。史玉玲教授表示，JAK通路在多种炎症性皮肤病的发病机制中起关键作用，是治疗的新靶点。

“炎症性肠病是IMID的一种，JAK通路在IBD的发病中十分重要。”中山大学第一附属医院何瑶教授介绍了JAK抑制剂在IBD患者中的应用。她表示，乌帕替尼精准靶向胞内JAK1，是目前中国唯一获批IBD适应症的口服高选择性JAK抑制剂。她展示了中山大学附属第一医院单中心数据，显示出乌帕替尼治疗IBD在真实世界中的应用效果。